Cancer Glossary & Scientific Reference

Angiogenèse

Définition, caractéristiques, aspects cliniques

de Arjan Griffioen, Tumor Angiogenesis Laboratory, University Hospital, Maastricht, The Netherlands, a.griffioen at intmed.unimaas.nl

Synonymes

Formation de nouveaux vaisseaux sanguins

Définition de l'angiogenèse

L'angiogenèse est la formation de nouveaux vaisseaux capillaires à partir de vaisseaux sanguins préexistants sous la régulation de facteurs de croissance et d'inhibiteurs. Elle se produit dans des conditions physiologiques (par exemple, cicatrisation des plaies, ovulation, croissance placentaire) et pathologiques (par exemple, cancer, arthrite, inflammation).

Caractéristiques

La formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de capillaires préexistants, ou angiogenèse, est une séquence d'événements qui revêt une importance capitale dans un large éventail de processus physiologiques et pathologiques. La croissance normale des tissus, comme dans le développement embryonnaire, la cicatrisation des plaies et le cycle menstruel, se caractérise par une dépendance à la formation de nouveaux vaisseaux pour l'apport d'oxygène et de nutriments ainsi que pour l'élimination des déchets.

De plus, dans un grand nombre de maladies différentes et sans rapport entre elles, la formation de nouveaux vaisseaux sanguins est impliquée dans une physiologie anormale. Parmi ces pathologies figurent des maladies telles que les lésions tissulaires après reperfusion de tissus ischémiques ou l'insuffisance cardiaque, où l'angiogenèse est faible et devrait être renforcée pour améliorer l'état de la maladie.

Dans un plus grand nombre de maladies, l'angiogenèse excessive fait partie de la pathologie. Ces maladies comprennent le cancer (tumeurs solides et hématologiques), les maladies cardiovasculaires (athérosclérose, resténose), l'inflammation chronique (polyarthrite rhumatoïde, maladie de Crohn), le diabète (rétinopathie diabétique), le psoriasis, l'endométriose et l'adiposité.

Ces maladies peuvent bénéficier d'une inhibition thérapeutique de l'angiogenèse. La reconnaissance initiale de l'angiogenèse comme processus thérapeutiquement intéressant a commencé dans le domaine oncologique au début des années 1970, lorsqu'a été avancée l'hypothèse selon laquelle les tumeurs sont fortement vascularisées et donc vulnérables au niveau de leur approvisionnement en sang. Il a été émis l'hypothèse que le processus d'angiogenèse pourrait être une cible thérapeutique.

Depuis lors, ce n'est qu'après la découverte des premiers composés ayant des effets angiostatiques spécifiques au début des années 1990 que le domaine de recherche sur l'angiogenèse s'est rapidement développé et a fourni un nombre croissant de preuves que l'inhibition de l'angiogenèse pouvait atténuer la croissance tumorale (1, 2). Les cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux sanguins jouent un rôle régulateur essentiel dans l'exécution de l'angiogenèse. La séquence d'événements dans les cellules endothéliales qui suit le déclenchement de l'angiogenèse par exposition à une stimulation angiogénique (par exemple, dérivée d'une tumeur) comprend :

la synthèse de protéases qui dégradent la matrice extracellulaire,
la migration vers le stimulus,
la prolifération pour augmenter le nombre de cellules endothéliales,
la différenciation afin de former un vaisseau fonctionnel (Fig.).

Une interférence négative dans les différentes étapes de la cascade angiogénique permet différentes approches pour le traitement du cancer :

La cascade angiogénique de l'activation des cellules endothéliales, la dégradation de la matrice extracellulaire et de la membrane basale, la migration et la prolifération. Cellule endothéliale ; membrane basale ; stimulus angiogénique (revue dans Griffioen AW et al (1998) J Lab Clin Med 132: pp 363-368).

1. Neutralisation des facteurs angiogéniques — anticorps anti-facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), récepteurs VEGF dominants négatifs.
2. Inhibition des récepteurs du VEGF — anticorps anti-récepteurs du VEGF.
3. Désensibilisation des voies de signalisation intracellulaires médiées par le VEGF — inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du VEGF (par exemple SU5416, PTK787).
4. Inhibition des métalloprotéases matricielles (marimastat, prinomastat).
5. Inhibition de l'adhésion des cellules endothéliales (anticorps anti-avb3-intégrine Vitaxin).
6. Inhibition de la migration des cellules endothéliales (interféron alpha).
7. Inhibition de la prolifération des cellules endothéliales (TNP-470, angiostatine, endostatine, anginex).

Angiogenèse : aspects cliniques

Alors que de nombreux traitements anti-angiogéniques destinés à traiter le cancer se sont révélés très efficaces dans les modèles animaux, les résultats cliniques obtenus jusqu'à présent sont plutôt décevants. Cela peut s'expliquer soit par le fait que les composés anti-angiogéniques les plus prometteurs n'ont pas encore été testés en clinique, soit par le fait que les systèmes de lecture disponibles pour mesurer l'efficacité clinique des médicaments antitumoraux ne sont pas adaptés à la mesure des effets anti-angiogéniques.

L'un des avantages du traitement anti-angiogénique serait l'absence d'induction d'une résistance au traitement (3). Cela s'explique par le fait que les cellules endothéliales sont des cellules génétiquement stables qui ne sont pas considérées comme susceptibles de muter en variantes résistantes aux médicaments. Bien qu'il s'agisse d'une caractéristique bénéfique de l'approche anti-angiogénique, on s'attend à ce que les inhibiteurs de l'angiogenèse soient utilisés à l'avenir en combinaison avec d'autres modalités anticancéreuses telles que la chimiothérapie, l'irradiation et/ou l'immunothérapie.

References

1. Griffioen A, Molema G (2000) Angiogenesis: potentials for pharmacologic intervention in the treatment of cancer, cardiovascular diseases and chronic inflammation. Pharmacol Rev 52: 237-268
2. Folkman J (1995) Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nat Med 1: 27- 31
3. Boehm T, Folkman J, Browder T, OReilly M S (1997) Antiangiogenic therapy of experimental cancer does not induce acquired drug resistance. Nature 390: 404-407