Français

Apoptose

Définition, caractéristiques, régulation cellulaire et moléculaire

par Shigekazu Nagata Osaka University Medical School, Osaka, Japan, nagata AT genetic.med.osaka-u.ac.jp

Apoptose Synonymes

Mort cellulaire programmée

Définition

L'apoptose est un processus de mort cellulaire qui se produit au cours du développement et du vieillissement des animaux. Elle est également induite par les lymphocytes cytotoxiques (CTL), les médicaments anticancéreux, les rayonnements c ou UV, un groupe de cytokines appelées facteurs de mort et la privation de facteurs de survie.

Caractéristiques

L'apoptose a d'abord été caractérisée par des changements morphologiques des cellules mourantes. Au cours de l'apoptose, les cellules rétrécissent et les microvillosités de la membrane plasmique disparaissent. Le noyau se condense et se fragmente également. Au stade final de l'apoptose, les cellules elles-mêmes se fragmentent avec tout leur contenu cellulaire. L'une des caractéristiques biochimiques de l'apoptose est la fragmentation de l'ADN chromosomique en unités de la taille d'un nucléosome (180 pb).

Les cellules apoptotiques peuvent être reconnues par coloration des noyaux condensés avec des colorants fluorescents Hoechst ou DAPI. Les cellules apoptotiques exposent la phosphatidylsérine à la surface cellulaire, qui peut être colorée avec de l'annexine V marquée par fluorescence. L'ADN fragmenté peut être détecté par la procédure TUNEL (terminal deoxynucleotidyltransferase-mediated UTP end labelling) ou par électrophorèse de l'ADN isolé sur un gel d'agarose, qui produit une échelle de fragments d'ADN d'une taille unitaire de 180 pb.

Régulation cellulaire et moléculaire

L'apoptose est médiée par une famille de protéases appelées caspases qui sont activées par le traitement de leur précurseur inactif (zymogène). Treize membres de la famille des caspases humaines ont été identifiés. Certains membres de la famille sont impliqués dans l'apoptose et peuvent être divisés en deux sous-groupes.

Le premier groupe comprend la caspase 8, la caspase 9 et la caspase 10, qui contiennent un long pro-domaine à l'extrémité N-terminale et fonctionnent comme initiateurs du processus de mort cellulaire. Le deuxième groupe comprend la caspase 3, la caspase 6 et la caspase 7, qui possèdent un pro-domaine court et agissent comme effecteurs, clivant divers substrats de mort qui provoquent finalement les changements morphologiques et biochimiques observés dans les cellules apoptotiques. L'autre molécule effectrice de l'apoptose est l'Apaf-1 (facteur d'activation des protéases apoptotiques) qui, avec le cytochrome C, recrute la pro-caspase 9 de manière dépendante de l'ATP (ou du dATP) et stimule le traitement de la pro-caspase 9 en enzyme mature.

Les autres régulateurs de l'apoptose sont les membres de la famille Bcl-2. Dix-huit membres ont été identifiés pour la famille Bcl-2, et divisés en trois sous-groupes en fonction de leur structure. Les membres du premier sous-groupe, représentés par Bcl-2 et Bcl-xL, ont une fonction anti-apoptotique. Les membres du deuxième sous-groupe, représentés par Bax et Bak [BAK1], ainsi que les membres du troisième sous-groupe tels que Bid et Bad, sont des molécules pro-apoptotiques.

La voie de transduction du signal pour l'apoptose induite par un facteur de mort (ligand Fas) a été bien élucidée. La liaison du ligand Fas à son récepteur entraîne la formation d'un complexe (disque, complexe de signalisation induisant la mort) composé de Fas, FADD et pro-caspase 8. La pro-caspase 8 est transformée en une enzyme active au niveau du disque.

Il existe deux voies en aval de la caspase 8. Dans certaines cellules, telles que les thymocytes et les fibroblastes, la caspase 8 active directement la caspase 3. Dans les cellules de type II, telles que les hépatocytes, la caspase 8 clive Bid, un membre de la famille Bcl-2. Le Bid tronqué se transloque alors vers les mitochondries et stimule la libération du cytochrome c, qui active la caspase 9 avec l'Apaf-1

La caspase 9 activée provoque la transformation de la pro-caspase 3 en enzyme mature. Outre les facteurs de mort, les médicaments anticancéreux, les rayons gamma ou la déplétion en facteurs induisent la mort cellulaire par apoptose. Bien que le cytochrome C soit libéré par les mitochondries lors de l'apoptose induite par ces stimuli, le mécanisme moléculaire qui déclenche la libération du cytochrome C par les mitochondries n'est pas connu.

La caspase 3 activée en aval de la cascade des caspases active une DNase spécifique (CAD, caspase-activated DNase). La CAD est complexée avec son inhibiteur, l'ICAD (inhibiteur de la CAD), dans les cellules en prolifération. Lorsque la caspase 3 est activée dans les cellules apoptotiques, elle clive l'ICAD pour libérer la CAD. La CAD provoque alors la fragmentation de l'ADN dans les noyaux.

Pertinence clinique

Le blocage de l'apoptose par des mutations avec perte de fonction de molécules induisant l'apoptose telles que Fas, le ligand Fas et les caspases, ou la surexpression de molécules inhibitrices de l'apoptose telles que Bcl-2, provoque une hyperplasie cellulaire. Dans certains cas, cela conduit à la tumorigenèse, comme on le voit dans les lymphomes à cellules B, qui surexpriment Bcl-2 en raison de la translocation du gène Bcl-2 vers le locus du gène de l'immunoglobuline.

Certains myélomes multiples et lymphomes non hodgkiniens présentent des mutations avec perte de fonction dans le gène Fas. Une mutation somatique du gène Fas peut également être observée chez les patients atteints de maladies auto-immunes appelées syndrome de Canale-Smith ou syndrome lymphoprolifératif auto-immun (ALPS).

Une apoptose excessive provoque des lésions tissulaires. Par exemple, l'administration du ligand Fas, l'exposition aux rayons C ou un traitement à forte dose de glucocorticoïdes tuent les animaux de laboratoire en provoquant une apoptose massive dans le foie ou le thymus. L'hépatite, l'insulite, la maladie du greffon contre l'hôte et l'encéphalite allergique sont dues à l'apoptose excessive provoquée par le ligand Fas exprimé sur les CTL. Des cellules apoptotiques sont détectées dans le cerveau des patients atteints d'ischémie ou de la maladie d'Alzheimer, ce qui suggère que l'apoptose est au moins en partie responsable de la manifestation de la maladie chez ces patients.

Une dose appropriée de médicaments anticancéreux ou de rayons gamma peut tuer les cellules cancéreuses en activant le programme de mort apoptotique dans les cellules cibles. Certaines cellules cancéreuses sont résistantes à ces médicaments par un mécanisme inconnu. On espère que l'élucidation du mécanisme moléculaire de l'apoptose conduira au développement d'un traitement efficace contre le cancer.

Tableau : L'usine de l'apoptose

References

1. Nagata S (1997) Apoptosis by death factor. Cell 88: 355-365
2. Nagata S, Golstein P (1995) The Fas death factor. Science 267: 1449-1456
3. Raff M (1998) Cell suicide for beginners. Nature 396: 119-122
4. Vaux DL, Korsmeyer SJ (1999) Cell death in development. Cell 96: 245-254

Sponsored Links

Contenu connexe

• For the main subject of this site, the holistic healing of cancer, refer to Healing Cancer Naturally—Welcome & any of the menu points listed at the bottom & top of all pages..

Section connexe

• Français
• Cancer Glossary & Scientific Reference